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維生素C參與產生一種全新的DNA修飾

發布時間:2019-05-05 瀏覽量:4

5月2日,國際權威學術期刊《自然》在線發表了來自中科院上海生物化學與細胞生物學研究所徐國良院士聯合復旦大學唐惠儒教授和中科院武漢水生生物研究所黃開耀研究員等多個課題組合作完成的研究成果“A vitamin-C-derived DNA modification catalysed by an algal TET homologue”。該研究首次在萊茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)這種單細胞真核生物中鑒定到一種新型的TET同源蛋白,并發現該蛋白可以將維生素C的碳基骨架轉移到DNA上,產生一種全新的DNA修飾。文章詳細闡述了維生素C直接參與該DNA修飾的反應機理,并揭示這一蛋白及其產生的DNA修飾在調節萊茵衣藻光合作用過程中的重要作用。

徐國良研究組長期致力于DNA修飾酶和新修飾的發現工作,對哺乳動物DNA去甲基化過程中產生的DNA修飾及其生物學功能進行了深入研究。在真核生物中,DNA修飾的最主要形式是5-甲基胞嘧啶(5mC)。

近年來,包括徐國良研究組在內的三個實驗室發現TET雙加氧酶可以將5mC依次氧化產生5-羥甲基胞嘧啶 (5hmC)、5-醛基胞嘧啶 (5fC) 、5-羧基胞嘧啶 (5caC)。后兩種修飾經由胸腺嘧啶DNA糖苷酶(TDG)耦聯的堿基切除修復或DNA復制等途徑從基因組上被移除,完成DNA去甲基化過程。但有關TET雙加氧酶在進化過程中的保守性,以及其在低等生物中的酶活與功能還有待進一步探索。

在最新發表的工作中,研究者以萊茵衣藻作為模式生物,鑒定到了8個TET同源蛋白。通過蛋白純化以及酶活分析,他們發現其中的CrTET1 可以將DNA上的5mC轉變為兩種不同的修飾堿基,CrTET1也因此被重新命名為CMD1 (5-methylcytosine modification enzyme 1)。進一步的研究表明,這兩種新修飾都是在5mC的甲基碳上增加了一個甘油基,二者由于空間結構的差異而互為立體異構體,因此將其統一命名為5-甘油基-甲基胞嘧啶(5gmC)。

這也是除了目前已知的5mC、5hmC、5fC、5caC、6mA、5hmU和base J以外,在真核生物中發現的第8種DNA堿基修飾。更加意外的是,在研究5gmC上甘油基的來源時,研究者發現在傳統雙加氧酶反應中所必需的α-酮戊二酸在CMD1酶催化反應中可有可無,取而代之的是另一個十分重要的小分子:維生素C。維生素C不僅通過提供電子參與CMD1的催化過程,還直接將自身的甘油基團轉移到5mC的甲基碳上,形成新的DNA修飾。研究者進一步解析了CMD1催化5mC與維生素C反應的化學機理,證實乙醛酸與二氧化碳為反應的副產物,從而揭示了一條全新的酶催化途徑。通過在萊茵衣藻中開發高效的基因編輯方法,研究者獲得了CMD1基因突變藻株。

CMD1突變藻株在強光照射下的適應能力明顯減弱,這可能是由于CMD1突變造成一部分基因的甲基化水平升高,使得包括與適應強光有直接關系的LHCSR3在內的多個基因的表達受到了抑制,導致光合作用的負反饋調節作用減弱。這項工作不僅首次報道了一種全新的DNA修飾5gmC,同時報道了由維生素C介導的一種全新的酶活反應類型,闡述了CMD1及其催化產物5gmC在光合作用過程中的重要調控功能。這些研究豐富了我們對DNA修飾多樣性的認識。

據悉,中科院生化與細胞所薛劍煌、陳國棟、陳輝以及武漢物理與數學研究所豪富華為該論文的共同第一作者。徐國良研究員、復旦大學生命科學學院唐惠儒教授以及中科院水生生物研究所黃開耀研究員為共同通訊作者。

參與這項工作還有中科院生化與細胞所丁建平、陳洛南,中科院上海有機所劉文、朱正江,中科院營養與健康研究所尹慧勇,上海師范大學馬為民,德國RWTH Aachen University的Elmar Weinhold,美國University of Pennsylvania的Rahul M. Kohli等數十個課題組。這項工作得到了中科院生化與細胞所分子平臺、植生所質譜平臺、馬普計算所計算生物學實驗技術平臺的大力支持,以及來自中科院、科技部和基金委的經費支持。

相關論文信息:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1160-0


文章來源:科技網


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